【Nat. Commun.】麻生明/钱辉/张雪丨铜催化环状酸酐与联烯对映选择性烯丙基化：多手性中心的立体发散构筑
手性广泛存在于天然产物与药物分子之中。由于同时需要兼顾对映选择性与非对映选择性，在单一催化步骤中高效构建多个手性中心仍充满挑战。在此，作者团队开发了一套可同时生成多个手性中心的催化反应体系：非对称环状酸酐和 1,1‑二取代联烯之间的立体发散反应，可以生成带有 1,3‑或者 1,4‑两个手性中心的产物；该选择性由配体 (R,R)‑Ph‑BPE 或者 (S,S)‑Ph‑BPE 的手性中心绝对构型所调控。与此同时，铜催化 meso 双环酸酐与 1,1‑二取代联烯的对映选择性烯丙基化去对称化反应，可以生成带有 3 个立体中心的手性 γ‑酮羧酸。作者团队成功将该反应策略用于制备含有 4‑5 个立体中心的化合物。密度泛函理论计算表明，该烯丙基化反应经历六元环过渡态，配体‑底物之间的空间相互作用决定了反应观测到的区域选择性、对映选择性以及非对映选择性。
铜催化烯丙基化的选择性控制与本文策略
为规避非对称酸酐带来的区域选择性难题，研究团队选取 meso‑1,2,3,6‑四氢邻苯二甲酸酐 2a 与 1,1‑二取代联烯 1a 作为模板底物、(R,R)‑Ph‑BPE 为配体，对多种铜源开展评估，多数铜盐无法得到目标产物 3aa 或仅给出较低产率，CuTc 可实现 50% 产率且 dr＞20:1、ee＞99%，综合考量后选用催化效率相近且廉价易得的 Cu (OAc)₂开展后续配体筛选，最终确立最优反应条件：联烯 1（2.0 当量）、酸酐 2（1.0 当量）、5 mol% Cu (OAc)₂、5 mol% (R,R)‑Ph‑BPE、二甲氧基甲基硅烷（2.0 当量），THF 作溶剂，室温反应 3 h；DFT 计算针对 L*‑Cu‑H 活性物种几何结构分析表明，双齿配体的咬角是催化性能的关键，(R,R)‑Ph‑BPE 较小的咬角提升了催化剂与底物的空间匹配度，可引导底物以立体确定的取向靠近活性中心，这种受限几何构型正是反应兼顾高产率与优异立体选择性的核心原因。
meso双环酸酐不对称烯丙基去对称化的底物范围
在优化的反应条件下，研究团队分别采用 (R,R)‑Ph‑BPE 与 (S,S)‑Ph‑BPE 手性配体开展底物普适性探究，多种取代的联烯均可与 1,2,3,6‑四氢邻苯二甲酸酐 2a 反应，以中等至良好产率、优异对映选择性得到系列去对称化产物 3aa‑3ta，借助 X 射线单晶衍射确定了产物 (1R,6S,2’R)‑3ea 与 (1S,6R,2’S)‑3ea 的绝对构型；联烯的烷基、多位置不同取代芳基以及杂芳基均可兼容，其中带有吸电子基团的底物产率更高，推测源于缺电子联烯更易插入 Cu‑H 键生成烯丙基铜活性中间体进而与酸酐发生反应，同时饱和 meso 双环酸酐 2b、2c 乃至高环张力四元环底物 2d 均能顺利参与转化，分别构建五元、六元及四元环骨架的目标产物，产率 54‑77% 且 ee 值优异，上述所有底物案例均专一得到单一非对映异构体。
非对称环状酸酐的立体发散性烯丙基化
研究团队将该催化体系拓展至商业化非对称手性酸酐，通过切换 (R,R)‑Ph‑BPE 与 (S,S)‑Ph‑BPE 这对手性配体实现立体发散合成，可高区域、非对映及对映选择性地分别获得含 1,3‑或 1,4‑双手性中心的目标产物；以 (R)‑3‑苄基二氢呋喃‑2,5‑二酮 (R)‑2e 与联烯 1g 的反应为例，选用 (R,R)‑Ph‑BPE 时以 44% 产率得到 (2R,5R)‑3ge（ee＞99%），保持其余条件不变更换为 (S,S)‑Ph‑BPE，则主产物转变为区域异构体 (3R,5S)‑4ge（55% 产率，ee＞99%），伴随少量非对映异构体 (2R,5S)‑3ge（13% 产率，ee 99%）；(S)‑2e 和联烯 1g 反应时，更换两种配体同样能够高选择性生成 (2S,5S)‑3ge、(2S,5R)‑3ge 与 (3S,5R)‑4ge，该区域‑立体发散策略底物适用性宽泛，(R)‑2e、(S)‑2e、(R)‑2f、(S)‑2f 等酸酐可与多种联烯组合取得良好选择性，产物 (2S,5S)‑3de、(3S,5R)‑4de 的结构经 HMBC 谱完成确认；将外消旋酸酐 rac‑2e 置于标准条件反应，得到两组手性产物，(2R,5R)‑3he 与 (2S,5R)‑3he 合计分离产率 25%（dr 3.3:1，ee 分别＞99%、95%），同时得到 24% 产率的 (3S,5R)‑4he（ee＞99%），团队进一步将 rac‑2e 与联烯摩尔比调至 2:1 探究动力学拆分效应，反应总产率降至 12%、dr 下降为 1.1:1，但产物依旧维持优异的对映选择性。
克级合成与多手性中心产物衍生
该反应可放大至 10.0 mmol 规模，以底物 1d 与 2a 反应制备得到 1.7731 g 的 (1R,6S,2’R)‑3da，产率 62%，ee＞99%；这类多官能团产物可开展后续衍生转化，构建出最多含 5 个手性中心的多种衍生物：经羧酸与环内碳碳双键的碘内酯化反应，能生成具有 5 个立体中心的桥双环内酯 (1R,2S,4S,5S,2’R)‑5，产率 85%，ee＞99%；通过 Pd/C 催化氢化可得到饱和 γ‑酮酸 (1R,2S,2’R)‑6，产率 95%，ee＞99%；产物先甲酯化再经 DIBAL‑H 还原，可获得带有 4 个连续立体中心的不饱和 1,4‑二醇 (1R,2R,1’S,2’R)‑7，产率 80%，ee＞99%；甲酯经 DIBAL‑H 还原后粗品直接氧化环化，得到含 4 个立体中心的双环 γ‑内酯 (3R,3aS,7aR,2’R)‑8，产率 68%，ee 99%，以上所有衍生转化得到的含 3 至 5 个立体中心的产物，均为单一非对映异构体。
反应机理与 Zimmerman-Traxler 过渡态分析
研究团队以联烯 1d 与 1,2,3,6‑四氢邻苯二甲酸酐 2a 为模型底物推导了合理的反应机理：体系中原位生成 Cu‑H 物种 Int I，联烯 1d 插入 Cu‑H 键后形成立体确定的烯丙基铜中间体 Int II；Int II 进一步与酸酐 2a 反应得到 Int III，并借助 Zimmerman‑Traxler 六元环过渡态完成远程一对三手性诱导；Int III 再与硅烷作用生成 Int IV，最后经 NH₄F 后处理，得到去对称化产物 (1R,6S,2’R)‑3da。
立体发散选择性的DFT机理分析
研究团队选取 (R)‑与 (S)‑3‑甲基二氢呋喃‑2,5‑二酮 [(R)‑2f、(S)‑2f] 作为模型底物，借助 DFT 计算探究非对称单环酸酐参与反应的区域及立体选择性机制。在 (R)‑2f 与烯丙基铜中间体 Int2_a 的反应体系中，过渡态 TS3_a1’‑a4’_R 能量明显高于 TS3_a1‑a4_R，主要源于甲基与烯丙基片段之间的空间排斥；在 4 个优势过渡态 TS3_a1‑a4_R 里，TS3_a1_R（17.2 kcal/mol）能量最低，其中 TS3_a2_R 的不稳定性来自 (R)‑2f 甲基与 (R,R)‑Ph‑BPE 配体的位阻作用（H・・・H 距离 2.09 Å），TS3_a3_R 的空间冲突存在于配体与烯丙基片段之间（H・・・H 2.09 Å），TS3_a4_R 则是配体与假直立甲基产生排斥（H・・・H 2.11 Å）。优势路径 TS3_a1_R（17.2 kcal/mol）生成 (2R,5R)‑3df，区域异构路径 TS3_a2_R（20.1 kcal/mol）生成 (3R,5R)‑4df，二者过渡态能差 2.9 kcal/mol，计算所得区域选择性 99:1，与实验值 96:4 相吻合；TS3_a1_R 和 TS3_a3_R 存在 2.3 kcal/mol 的能差，计算得出 3df 的非对映选择性为 96%，与实验 ee＞99% 的结果保持一致。
复旦大学麻生明、钱辉/上海有机所张雪等人报道了一种铜催化环状酸酐与1,1-二取代联烯的不对称烯丙基化反应，实现单步构建多个手性中心。该体系可由非对称手性环状酸酐获得具有1,3-或1,4-两个手性中心的产物，并通过meso双环酸酐去对称化直接构建三个手性中心，所得产物还可进一步转化为含四至五个手性中心的复杂分子。
