【最新研究】张展鸣/张俊良：钯催化不对称环化：高效构筑手性亚甲基环丁烷
复旦大学张展鸣、张俊良等人报道了一种钯催化不对称分子内Heck型环化反应，以α-烯丙基取代的N-磺酰腙和芳基溴化物为底物，在Xiang-Phos手性配体作用下合成一系列1-亚甲基-2-芳基环丁烷。多数单取代芳基溴化物以41%–81%收率得到产物，对映选择性达到90%–97% ee；模型反应的核磁共振测定收率为83%，ee为95%，目标产物与主要环丙烷副产物的比例>20:1。该反应还适用于多取代芳基、部分杂芳基、不同α-取代的N-磺酰腙以及来源于药物和天然产物的复杂底物。
环丁烷骨架与 2 - 取代亚烷基环丁烷（ADCBs）是药物分子中重要的结构单元，同时也是有机合成领域用途广泛的合成前体。但受环张力高、副反应竞争严重等因素制约，ADCBs 的不对称合成研究仍较为匮乏。本文报道一种钯催化不对称分子内类 Heck 反应，可高效构建一系列 1 - 亚甲基 - 2 - 芳基环丁烷衍生物；该反应收率中等至优良，兼具极高对映选择性与化学选择性。该方法底物适用范围广，在生物活性分子核心骨架构建方面具备潜在应用价值。机理研究表明，芳基溴片段的电子云密度决定该反应的决速步；配体 DMDBA（双 (3,5,3',5'- 四甲氧基二苄叉丙酮) 零价钯配体）对提升反应化学选择性起到关键作用。
本工作发展了一种钯催化、配体控制的不对称分子内Heck型反应，高效构建手性1-亚甲基-2-芳基环丁烷（即2-取代亚烷基环丁烷，ADCBs）。该方法以N-磺酰腙为卡宾前体，在特制手性配体X9（Ad₂P–3,5-tBuPh）调控下，实现优异的对映选择性（up to 98% ee）与化学选择性（有效抑制5-endo-trig、4-exo-trig等副路径），产率最高达81%，适用于50个实例。机理研究表明：反应经1,2-迁移路径（Path I），由配体L*精准控制立体化学；Dmdba添加剂显著提升chemoselectivity；而决速步受芳基溴电子密度影响。该策略不仅拓展了环丁烷骨架的不对称合成工具箱，且所获产物结构见于多种天然产物与药物分子（如(−)-Welwitindolinone A、Zasocitinib等），展现出明确的合成应用价值。
研究先完成手性配体筛选，传统双膦类配体完全无催化活性，新型磺酰胺单膦配体 X9 表现最优，能实现 83% 产物收率、95% 手性纯度，且几乎无副产物生成。后续单变量对照实验确认最佳反应体系：甲苯 / 叔丁醇 10:1 混合溶剂、Pd₂(dmdba)₃・CHCl₃钯催化剂、3.2 当量叔丁醇锂作碱。更换溶剂、钯源、碱的种类或减少碱用量，都会明显降低反应收率、手性或区域选择性。空白对照证实钯金属、手性配体、碱三者缺一不可：缺少钯或碱时反应完全不发生；无配体则无手性选择性，反应全部生成副产物。整套筛选最终得到一套高收率、高对映选择性、高区域选择性的手性环丁烷合成工艺。
该研究完成两类底物拓展实验，充分验证这套钯催化不对称环化反应普适性优异。
第一部分筛选各类芳基溴底物：苯环上氟、氯、烷基、烷氧基、硫醚、硅基等多种吸 / 给电子取代基，以及萘环、吡啶、苯并杂环等芳香溴代物，均能顺利转化为手性亚甲基环丁烷产物，多数产物收率 41%~81%、手性 ee 值稳定超 90%，官能团兼容性强。
第二部分拓展 N - 磺酰腙底物骨架：可兼容含氧杂环、烷基碳环等多种环状侧链，产物收率 53%~80%、对映选择性 90%~96%。该合成路线还能高效搭建卡格列净中间体、左旋龙脑、冰片磺酰胺、维生素 E 等生物活性分子衍生骨架，复杂分子产物非对映选择性均大于 20:1，证明方法在药物、功能分子合成中具备实用价值。
这套钯催化不对称环化工艺实用性与反应机理均得到完整验证。放大实验可克级制备目标手性环丁烷产物 3a，重结晶后手性纯度超 99%；3a 还能通过还原、硼氢化氧化、环氧化、三氟甲基化等多类转化，快速搭建甲基、羟基、环氧、二氟环丙烷等复杂官能化衍生物，同时可衍生卡格列净、维生素 E 等生物活性骨架。
机理层面通过多组对照与动力学实验完成解析：副产物 4 无法转化为主产物，目标产物也不会发生二次反应；动力学曲线证明反应速率随催化剂、腙底物浓度上升而加快，却不受芳基溴浓度影响；哈米特线性图显示芳环吸电子取代基加速反应，芳基溴与钯的氧化加成是吸电子底物的决速步，碳迁移插入则是给电子底物的限速步骤。非线性效应实验证实催化体系为单配体 - 钯活性中心，结合完整催化循环路径，清晰阐明脱氮气、碳氢插入、迁移插入、β 氢消除等分步反应过程，完整解释该反应高对映、高区域选择性的来源。
综上，本文开发了一种高对映选择性、高化学选择性的钯催化分子内类 Heck 反应，能够高效构建一系列 1 - 亚甲基 - 2 - 芳基环丁烷类化合物，产物收率中等至优良，且手性纯度优异。通过改造并使用 Xiang-Phos 手性膦配体，可将副产物生成量控制在理想范围，高效实现目标环丁烷的不对称合成。
底物拓展实验证实该反应普适性广泛，所得产物还可通过多种转化衍生为各类复杂功能分子。机理研究发现一个独特规律：芳基溴的电子云密度会改变反应决速步；Dmdba 配体可快速与钯金属解离，加快氧化加成过程，对反应化学选择性起到关键调控作用。
该方法为高效制备高光学纯取代环丁烷（ADCBs）提供全新路径，这类环丁烷骨架在药物研发领域具备广阔应用潜力。此外，手性配体与反应性能之间的构效关系，也为后续新型催化体系的设计提供重要思路。
