【最新研究】刘宇、张培超、张俊良：钯/Sadphos催化动态动力学不对称去芳构化Heck/Tsuji-Trost反应构建多环螺烯酮

手性螺环骨架因其独特的三维刚性结构和优异的稳定性，在药物发现与不对称合成中展现出巨大潜力。然而，通过单一催化转化同时构建多个连续立体中心并完成多环组装，仍是一项艰巨挑战。近日，刘宇、张培超、张俊良在《Nature Communications》上报道了一种Pd/Sadphos催化的动态动力学不对称去芳构化Heck/Tsuji-Trost反应。该方法以外消旋酚基联芳与1,3-二烯为底物，通过瞬态轴到点手性诱导与转移策略，成功构建了含有三个连续叔/季碳立体中心的多环螺烯酮。反应具有优异的区域、非对映和对映选择性（高达99% ee），为复杂手性螺环化合物的模块化合成提供了新途径。

一、研究背景：手性螺环——优势骨架的合成挑战

手性螺环骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子及手性催化剂中。其富C(sp³)的三维刚性结构赋予分子独特的空间取向和代谢稳定性。过去二十年，尽管催化不对称合成螺环的方法取得了长足进步，但一步催化不对称构建多环螺环化合物仍发展缓慢。

主要原因在于：相邻手性中心的取代基之间存在空间位阻和电子效应，同时控制多个立体中心并实现多环组装极为困难。因此，开发从简单原料出发、立体选择性合成含多个连续立体中心的多环螺环骨架的通用策略，具有极高的吸引力与挑战性。

二、挑战：瞬态轴手性转移与多立体中心组装

不对称瞬态轴手性转移策略为构建螺季碳立体中心提供了高效途径。在该催化过程中，外消旋或前手性芳烃经历轴手性形成、消失和转移的动态序列。自2015年Luan和You分别报道开创性工作以来，不对称形式螺环化已成为通过瞬态轴到点手性转移构建手性螺环的重要工具。

然而，现有体系大多局限于单一手性转移事件，通常只能得到含一个立体中心的产物。如何在一个催化循环中实现顺序手性诱导与转移，从而组装含多个连续立体中心的三环骨架，仍是未解难题。

三、策略：Pd/Sadphos催化的DyKAT去芳构化 cascade

作者设想，利用Pd/Sadphos催化体系，实现外消旋酚基联芳1与环状1,3-二烯2的动态动力学不对称去芳构化Heck/Tsuji-Trost反应。该反应需克服以下关键挑战：

通过瞬态立体导向和手性转移精确控制对映与非对映选择性；
抑制芳基钯中间体Pd-1中不利的1,4-钯迁移；
抑制β-氢消除，避免Heck副产物。

作者假设，手性配体是克服这些挑战的关键。

配体筛选（Fig. 2A）：

传统优势配体（BINAP、Trost配体、BOX、单齿亚磷酰胺）均表现不佳，产率低、ee差；
Sadphos家族（非C₂对称、结构可调、易得、自适应配位）表现优异；
在氧杂蒽骨架上引入给电子基团的新型配体PC4，将ee从92%提升至96%。

条件优化（Fig. 2B）：

最优条件：Pd₂(dba)₃ (5 mol%)，PC4 (20 mol%)，K₂HPO₄ (2.0 equiv)，均三甲苯 (0.2 M)，60°C，96 h。模型底物1a与2a反应，以77%产率、96% ee得到螺烯酮3aa。

图源：Nat. Commun.

四、底物范围：广泛的联芳与二烯兼容性

4.1 酚基联芳底物（Fig. 3）

苯环上给电子（OMe、OCF₃、Me）、吸电子（CF₃、CO₂Me）及卤素（F、Cl）取代基均兼容，产物3aa-3an的ee为81-98%；
未反应的1a始终以消旋体回收，表明反应经历DyKAT过程。

4.2 环状1,3-二烯底物

1-芳基环己二烯的芳基部分可带有F、Cl、Me、Ph、OMe、SMe、TMS、OCF₃、CF₃等取代基，产物3ba-3bo的ee为84-99%；
2-萘基、二氧杂萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩基、苄基、正丁基、环己基等衍生的环己二烯也可顺利反应，产物3bp-3bx的ee为91-97%；
非环状1,3-二烯反应性较低，3by仅得52%产率和32% ee，提示需进一步筛选配体。

4.3 药物衍生物二烯

以L-薄荷醇、L-冰片、L-紫苏醇衍生的二烯为底物，产物4a-4c以中等产率和优异非对映选择性获得。

五、合成应用与机理研究

5.1 克级合成与衍生化（Fig. 4）

克级反应得到1.2 g 3aa，产率63%，ee 96%；
Luche还原：NaBH₄选择性还原，得到醇5（52%产率，96% ee），TsOH处理得到重排产物6（47%产率，93% ee）；
环氧化：m-CPBA选择性环氧化两个烯烃之一，得到环氧化物7（55%产率，96% ee）。

5.2 机理与手性诱导模型（Fig. 4C）

基于Pd/Sadphos催化剂结构和产物(R,R,S)-3的构型，结合Lan和You的DFT研究，作者提出如下机理：

DyKAT过程：外消旋1的两个阻转异构体通过可逆π-配位快速互变（ΔG‡ = 32.5 kcal/mol, 60°C）；
阻转选择性氧化加成：手性Pd催化剂优先与反应性(Sa)-1发生氧化加成，生成轴手性中间体(Sa)-Int-A。PC4上的4-三氟甲基苯基取代基区分萘酚环的两个对映面，控制(Sa)-Int-A与(Ra)-Int-A的生成速率；
立体特异性顺式迁移插入：二烯2迁移插入，经轴到点立体诱导生成手性σ-烯丙基钯(Sa,Rc)-Int-B；
异构化为π-烯丙基钯：Int-C；
去质子化去芳构化：K₂HPO₄夺取萘酚质子，触发萘环去芳构化，形成分子内碳亲核试剂；
立体选择性烯丙基取代：在瞬态轴到点手性转移控制下，亲核试剂进攻位阻较小的烯丙基碳；
还原消除：C-C键形成，得到顺式螺环产物(Sc,Rc,Sc)-3，并再生Pd(0)。