【最新研究】复旦大学杨俊锋/张俊良:亚磺酰亚胺和烯烃的[2+2]光环加成反应合成β-磺胺衍生物

本文发表于《Nature Chemistry》，由复旦大学杨俊锋、张俊良团队完成。论文核心创新在于首次开发了可见光介导的亚硫酰亚胺与烯烃的分子间 [2+2] 光环加成反应，通过三重态 - 三重态能量转移（EnT）催化，解锁了亚硫酰亚胺的激发态反应性，高效构建了四元环亚磺酰胺骨架，并可通过一步氧化直接转化为药物化学领域极具潜力的 β- 磺内酰胺衍生物。该方法填补了此前无通用、高效的分子间 [2+2] 环加成合成 β- 磺内酰胺方法的空白，同时论文提及 Willis 团队同期独立报道了类似反应策略，两项独立研究共同构建了 β- 磺内酰胺衍生物的模块化合成平台。

分子间[2+2]光环加成反应是合成四元环化合物的关键方法。文中介绍了一种非常规的可见光介导的烯烃与硫亚胺之间的[2+2]光环加成反应，实现了对在药物化学中备受关注的β-内磺酰胺衍生物的高效合成，这些衍生物作为共价抑制剂具有巨大潜力。该方法利用硫亚胺的三重态能量转移，能够获得一系列通过常规方法难以获取的β-内磺酰胺。通过实验与计算技术的结合，阐明了区域选择性和非对映选择性的起源，揭示了影响反应效率的关键因素。该方法不仅拓宽了可用的β-内磺酰胺及其衍生物的范围，也突显了硫亚胺作为有机合成中多功能试剂的潜力。

针对亚磺酰胺缺乏π键的问题，该研究团队设想若能将亚磺酰胺光激发至三线态（Triplet state），则可与基态烯烃发生自由基加成生成1,4-双自由基中间体，经系间窜越（ISC）和自由基复合得到四元环的1,2-噻唑啉1-氧化物（即环化亚磺酰胺），再经氧化即可获得β-硫内酰胺；为实现高区域和立体选择性，团队提出关键在于调控亚磺酰胺的三线态能量——通过选用三异丙基硅基（TIPS）保护的亚磺酰胺（TIPS-NSO），降低其三线态能量以避免与烯烃底物发生竞争性三线态敏化，同时抑制亚磺酰胺自身的二聚化副反应，从而确立三线态能量转移（EnT）而非单电子转移（SET）的主导路径。

研究团队以亚硫酰亚胺与 4 - 氟苯乙烯的 [2+2] 环加成为模型反应，完成了系统的条件筛选与优化，Table 1 展示了完整的反应条件优化数据，核心结果如下：

以三苯甲基亚磺酰胺（Tr-NSO）与4-氟苯乙烯为模型底物，团队筛选了多种光催化剂（如PC3、PC5等），发现当PC的三线态能量（E_T）与Tr-NSO接近时，会因两者竞争性敏化导致选择性差且伴随烯烃二聚副产物；改用TIPS-NSO后，进一步考察光催化剂的E_T与氧化还原电位，发现反应产率与E_T相关性更强（而非氧化还原电位），支持EnT机制——其中4CzIPN（PC7，E_T=58.3 kcal mol⁻¹）表现最优，在1,2-二氯乙烷（DCE）中于400 nm LED照射下，以2当量烯烃、0.004 mmol 4CzIPN、DCE为溶剂，反应12 h可实现88%产率，且顺式非对映选择性达11:1（d.r.）；溶剂效应显示DCE的极性适中，其非共价相互作用（NCI）可稳定顺式构型的过渡态，而增加烯烃当量会引发聚合降低产率，浓度、温度等条件也进一步优化以锁定顺式选择性。

Table 2 展示了芳香烯烃与 TIPS-NSO 的 [2+2] 环加成反应结果，核心结论如下：

该方法的底物适用范围极广：芳香烯烃方面，含中性、供电子、吸电子取代基的苯乙烯均以45-82%产率得到产物，绝对区域选择性且顺式d.r.=4:1-9:1，1,1-二取代烯烃、1,2-二取代烯烃（如茚，得2:1非对映异构体）、萜类衍生烯烃（薄荷醇、异龙脑醇衍生）均兼容，仅多芳基取代烯烃因与TIPS-NSO三线态能量接近未反应；脂肪族烯烃方面，含硅烷、醚、酯、吡嗪、吡啶、苯并噻吩等官能团的底物均适用，1,2-二取代烯烃（如反-4-辛烯）显示立体收敛性（顺/反烯烃均得相同反式产物），不对称1,2-二取代烯烃（反-2-辛烯）具 exclusive 区域选择性，环烯烃（顺-环辛烯、桥双环烯烃、顺-环十二碳三烯）及环烯（四取代烯烃）也以中等至良好产率得到产物，甚至环联烯也可反应（虽产率较低），生物活性烯烃（α-紫罗兰酮、α-蒎烯）也顺利转化，展现了优异的官能团容忍性。

Table 3 展示了未活化脂肪族烯烃的反应结果，核心结论如下：

反应对各类官能团具有优异的兼容性，包括硅烷、醚、酯、吡嗪、吡啶、苯并噻吩，以及生物活性分子衍生的烯烃底物，均能以中等至良好的收率得到目标产物。环状烯烃（顺式环辛烯、桥联双环烯烃）、环十二碳三烯均可顺利反应，得到中等到良好收率的产物，非对映体比例 1.5:1~3:1；四取代烯烃也可兼容该反应，以 50% 的收率得到目标产物，突破了多数 [2+2] 光环加成反应无法兼容四取代烯烃的局限。

Table 4 展示了一锅法合成 β- 磺内酰胺的反应结果：[2+2] 环加成产物无需分离，可经原位氧化直接转化为 β- 磺内酰胺。间氯过氧苯甲酸（mCPBA）为高效氧化剂，可中等收率得到对应 β- 磺内酰胺；降冰片二烯为底物时，碘苯（PhIO）表现出更优的氧化效果。该一锅法策略大幅简化了 β- 磺内酰胺的合成流程，实现了从烯烃到目标药物骨架的一步转化。

该反应的环化亚磺酰胺产物可便捷转化为多种高价值衍生物：用间氯过氧苯甲酸（mCPBA）氧化可得到相应β-硫内酰胺（中等产率），当使用降冰片二烯为烯烃时，PhIO作为氧化剂效果更优；加入四正丁基氟化铵（TBAF）可脱除TIPS保护基得到N-游离的S(VI)衍生物，后者可进一步经酰化、亚胺化等反应修饰为S(VI)衍生物82-85（良好产率）；此外，环化产物还可转化为1,2-噻唑啉1-亚胺-1-氧化物（80）等生物活性骨架，为药物化学中的共价抑制剂设计、牛磺酸衍生物合成提供了模块化平台，克级规模实验（4 mmol底物）也以90%产率得到产物，验证了方法的实用性。

结合实验与DFT计算阐明机理：UV-vis显示仅光催化剂吸收可见光，Stern-Volmer淬灭实验表明TIPS-NSO对光催化剂三线态的淬灭速率（K_EnT=6.7×10⁷ M⁻¹s⁻¹）远高于苯乙烯，电化学实验排除SET可能，三线态淬剂2,5-二甲基-2,4-己二烯完全抑制反应，证实EnT启动机制；DFT计算显示TIPS-NSO三线态的氮原子自旋密度更高，解释区域选择性（烯烃进攻氮而非硫/氧），氘代烯烃实验表明第一步自由基加成不可逆，第二步自由基复合是选择性决定步骤；顺式选择性源于最小能量交叉点（MECP）处磺酰氧与芳基邻位氢（或烷基氢）的氢键稳定化作用（IGMH分析），而非超共轭效应；此外，计算揭示亚磺酰胺二聚化的能垒（11.9 kcal mol⁻¹）与环加成的能垒竞争——环辛烯的能垒（9.8 kcal mol⁻¹）低于二聚化故反应好，环己烯能垒（12.4 kcal mol⁻¹）高于二聚化故产率低，无环联烯能垒（14.8 kcal mol⁻¹）过高故无产物，环张力释放是自由基加成的驱动因素。

本研究开发了一种非常规的可见光介导的烯烃与亚硫酰亚胺的分子间 [2+2] 光环加成反应，通过三重态能量转移催化，实现了四元环亚磺酰胺与 β- 磺内酰胺衍生物的高效、模块化合成。该方法底物适用范围极其广泛，可兼容单取代、二取代、三取代、四取代烯烃，以及环状烯烃、联烯、生物活性分子衍生烯烃，绝大多数产物通过传统合成方法无法获得。结合实验与理论计算，研究团队阐明了反应的能量转移机制，揭示了区域选择性与非对映选择性的起源，证实反应的立体选择性由最低能量交叉点处的非共价相互作用决定，反应效率由自由基加成步骤与亚硫酰亚胺自二聚副反应的能垒竞争决定。鉴于 β- 磺内酰胺在抗菌药物、共价抑制剂研发中的新兴应用前景，该方法为这类高价值硫杂环骨架的合成提供了通用、高效的全新工具。研究团队目前正在探索环加成产物 N-S 键的还原裂解，以合成高价值的 1,2 - 氨基硫醇衍生物，进一步拓展该反应的合成应用价值。

张俊良，复旦大学化学系教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者。1997年毕业于天津大学化学系获学士学位，2002年毕业于中国科学院上海有机化学研究所获博士学位，师从麻生明院士。2003-2006年先后于德国科隆大学和美国芝加哥大学进行博士后工作。2006-2017年任华东师范大学化学与分子工程学院教授，副院长。2009年获中国化学会青年化学家奖，2014年获国家杰出青年科学基金。2017年9月起任复旦大学化学系教授。主要研究有机合成方法学研究，包括烯炔与小环化学，不对称催化，近年来设计和发展了一系列手性膦催化剂和配体Sadphos。获得国家杰出青年基金，科技部中青年创新领军人才，教育部创新团队学术带头人，上海市东方学者(跟踪)，上海市领军人才资助。中国化学会第三届手性化学专业委员会，第一届磷化学专业委员会和第一届中国化学会工艺化学专业委员会委员。担任《Green Synthesis & Catalysis》副主编，《有机化学》和《化学学报》编委。先后主持科技部重点研发项目1项，自然基金委重点项目1项，973项目子课题，发表论文277篇，包括CNS子刊(10篇)，JACS(23篇)，Angew (37篇)，Acc.Chem. Res.(2篇），撰写英文章节8章，主编《Chiral Phosphorous Based Ligand In Earth-Abundant Transition Metal Catalysi》,作为《Comprehensive Organic Synthesis II》第4卷主编之一。

杨俊锋，现为复旦大学化学系青年研究员，博士生导师。主要研究领域为过渡金属催化，不对称合成，有机电化学等。相关成果在Nature Synthesis, Nature, Communication, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等国际知名杂志上发表文章30余篇。